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A questão da livre navegação na Bacia do Prata sempre foi importante para os portugueses e acabou deixando para o Brasil independente uma herança de conflitos na região.
Logo após a chegada de D. João VI ao Brasil, a incorporação da Província Cisplatina, região do atual Uruguai, demonstra a preocupação com a Bacia do Prata. Já antes disso, em 1750, com o Tratado de Madri, a respeito das fronteiras brasileiras, a região mostrou-se problemática em relação à colônia do Sacramento e ao território das Sete Missões. A independência do Paraguai e do Uruguai, posteriormente, não eliminou o potencial de conflito, como se confirmou mais tarde.
Durante muito tempo, até o Segundo Reinado, o Brasil manteve-se relativamente afastado da região, no que se costuma caracterizar como período de contemporização. Nesse tempo, a preocupação esteve voltada para assuntos internos, como a garantia da unidade territorial e a manutenção da ordem agrário-exportadora escravista. Somente por volta de 1850, já tendo deixado para trás problemas como as revoltas regenciais, o Brasil voltou a interferir ativamente na Bacia do Prata.
O Paraguai, até por não possuir saída marítima, foi-se inclinando para um modelo de desenvolvimento diferente dos demais países da região. Aos poucos, o projeto paraguaio autárquico começou a se chocar com diversos interesses, como o dos ingleses, por exemplo, em busca de mercados em que pudessem atuar livremente. Essa tendência autárquica paraguaia, já sentida no governo de Carlos Solano Lopez, foi acentuada e fortaleceu-se no governo de seu filho, Franciso Solano Lopez.
A situação intensificou-se com a intervenção brasileira no Uruguai, a favor do governo colorado de Venâncio Flores. A Região Sul do Brasil sempre foi particularmente sensível para o Império, e o medo do projeto de Lopez do Paraguai Maior e da reivindicação de territórios em uma eventual busca de saída para o mar levou o Brasil a articular-se, a fim de formar uma aliança que isolasse o Paraguai.
Quando o Paraguai avançou pela fronteira brasileira, teve início o conflito. A Argentina, que poderia apoiá-lo, também teve seu território invadido, o que possibilitou a articulação entre o Brasil, o Uruguai e a Argentina na Tríplice Aliança contra o Paraguai.
As relações entre o Brasil e a Inglaterra estavam cortadas no momento da deflagração da guerra (Questão Christie), mas esta não desagradou aos ingleses. Pelo contrário, a possibilidade de vender armamentos para o conflito e a preferência por manter a livre navegação na Bacia, que poderia ser ameaçada com o domínio da região por apenas um país ou dois, são fatores que levaram os ingleses a não tentar evitar a guerra de todo.
A guerra e seu término, em 1870, tiveram profundo impacto na região. As rivalidades entre o Brasil e a Argentina fizeram com que o exército brasileiro mantivesse a ocupação até 1876. O Paraguai foi severamente destruído, com abalo significativo inclusive na sua população. No Brasil, o fortalecimento do exército e a participação de escravos no conflito somaram-se a outros fatores internos para contribuir decisivamente para a queda do Império e a abolição. As rivalidades com a Argentina continuaram e a aproximação do Brasil com os demais países da região permaneceu sendo vista com desconfiança pelos argentinos